Intiaaneilla on geeneissään paljon yhteisiä ominaisuuksia Keski- ja Itä-Aasian kansojen kanssa. Yksi näistä piirteistä on hampaiden muoto, SIndottisuus. Intiaanien esi-isät lienevät eläneet Jääkaudelta.Itä-Siperiassa, Mongolissa tai Kiinassa ja valmistaneet kaksipuolisesti iskettyjä litteitä kivityökaluja. Nämä paleointiaani ovat ilmeisesti kuuluneet pääasiallisesti esimongodoliseen rotuun, mutta on mahdollista, että varhaisten Amerikkaan muuttaneiden joukossa olisi ollut myös europidiseen päärotuun kuuluneita.. Kun ilmasto noin 14700 vuotta sitten paleointiaaneja siirtyi silloin kuivan Siperiaja Alaskan välillä olleen Beringinsalmen maakannaksen, Bergian kautta Alaskaan, josta vaelsivat sulavaan mannerjäätikön avautuneen käytävän kautta tai Kanadan länsirannikkoa pitkin nykyisten Yhdysvaltain alueelle, minne syntyi suurriistaa metsästänyt Clovis – kulttuuri noin 13 500 vuotta sitten. Monet suuret eläinlajit, kuten jättiläislaiskiaiset, mastondit ja mammutit hävisivätkin Amerikasta juuri jääkauden päättyessä. Tämä viittaa ilmastonmuutokseen tai ihmisen toimintaan.

Tämä on perinteinen, tavanomainen näkemys intiaanien tulosta Amerikkaan. Myös muita näkemyksiä on esitetty. Väitetään, että intiaanien esi-isiä olisi jo myöhäispaleoliittisella kivikaudella voinut saapua Tyynenmeren poikki Amerikkaan joko purjehtimalla saarelta saarelle tai seurailemalla Aasian ja Amerikan rannikoita. Monet kiistellyt arkeologiset löydöt viittaavat vahvasti siihen, että Amerikassa on saattanut asua ihmisiä jo noin 30000-20000 vuotta sitten. Näistä on tietoa mm. sivustolla www.andaman.org (The earliest American people). Kraniometrinen aineisto näyttäisi osoittavan varhaisimpien amerikkalaisten populaatioiden yhteyksiä australian ja melanesian alkuasukkaisiin.

Geenitutkimukset viittaavat n.s. amerind-kansojen, joita suurin osa intiaaneista on, saapuneen kahtena aaltona Amerikkaan (varhaisimmat paleointiaanit ja heitä myöhemmät n.s. arkaaiset intiaanit). Näiden jälkeen tulivat na dene -kansat ja viimeisimpinä (ennen eurooppalaisia) eskimot ja aleutit. Joiltakin Alaskan löytöpaikoilta onkin tehty löytöjä, joissa kaksipuolisesti iskettyjen työkalujen jälkeen esiintyy niin sanottuja mikroteriä, jotka liittyvät paleointiaaneja myöhempään kulttuuriaaltoon, ehkä na dene -kansoihin.

Varhaisia ihmisen jäänteitä on löydetty vanhimpien työkalulöytöjen vierestä erittäin vähän. Vanhin luurankolöytö on noin 10 000 vuotta vanha Ciudad de Méxicon lähettyviltä löytynyt niin sanottu Tepemax-ihminen. On kuitenkin epäselvää, milloin Pohjois- ja Etelä-Amerikan yhdistävä kannas on ylitetty.

Uusien DNA-kartoitusten odotetaan tarkentavan ihmisen leviämishistoriaa myös Amerikan mantereella. Eräät alkuperäiskansoja edustavat järjestöt ovat kuitenkin ilmaisseet epäluulonsa näitä tutkimuksia kohtaan, koska niiden pelätään muun muassa vaarantavan kansojen omat alkuperäkertomukset.